核苷酸是核酸的基本組成單位,核苷酸代謝紊亂多發(fā)生在嘌呤核苷酸,其合成和分解中zui常見的代謝紊亂是高尿酸血癥,并可由此導致痛風。
(一)嘌呤核苷酸代謝
嘌吟核苷酸包括腺苷酸(AMP)和鳥苷酸(GMP)。其合成有兩條途徑:從頭合成途徑見圖2_1A,其主要原料是5一磷酸核糖、氨基酸、一碳單位等,經(jīng)一系列酶促反應(yīng)合成次黃嘌呤核苷酸(IMP),IMP迅速轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP;第二條補救途徑是利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸,見圖2一lB。分解代謝是從嘌呤核苷酸逐步分解為嘌呤核苷、嘌呤,然后氧化為黃嘌呤,zui后氧化為終產(chǎn)物尿酸(uric acid,uA),見圖2—1C。
(二)高尿酸血癥
向尿酸血癥(hyperuricemia)可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類,以前者為多,是由于遺傳性嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙引起。原發(fā)性高尿酸血癥中多數(shù)是由多基因遺傳缺陷所致,病因尚不十分明確,與代謝綜合征關(guān)系密切。由高嘌呤飲食、腎臟疾病、血液病及藥物等原因引起者為繼發(fā)性高尿酸血癥。引起高尿酸血癥的主要病因敘述如下。
1.嘌呤代謝紊亂 在原發(fā)性高尿酸血癥的病因中約占10%,主要原因是嘌呤代謝酶缺陷,其中大多數(shù)屬多基因遺傳缺陷,機制不明。由單酶缺陷引起者僅占l%~2%,包括:④次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)*或部分缺陷,使磷酸核糖焦磷酸(phosphoribosyl pyrophosphate,PRPP)蓄積,嘌呤向尿酸迅速轉(zhuǎn)化使尿酸大量生成;②PRPP合成酶亢進,導致嘌呤核苷酸合成增多,進而其分解產(chǎn)物尿酸增多;③葡萄糖.6.磷酸酶缺陷(即I型糖原貯積癥),可使葡萄糖一6一磷酸增多,并沿磷酸戊糖代謝途徑轉(zhuǎn)化成較多的PRPP,促進嘌呤核苷酸合成增多。
2.尿酸排泄障礙 原發(fā)性高尿酸血癥中80%~90%具有尿酸排泄障礙。此類患者腎臟功能大多正常,僅存在尿酸排泄障礙,經(jīng)研究表明為多基因遺傳性疾病,其易感基因和發(fā)病機制尚不明確。腎臟對尿酸鹽的排泄有四個階段:①腎小球濾過血漿中的全部尿酸鹽;②濾液中大部分尿酸鹽被近曲小管重吸收;③近端小管再分泌尿酸鹽;④髓袢降支被動重吸收尿酸鹽,zui終隨尿排出的尿酸鹽只占濾過量的6%~10%,總量為2.4~3.0mnlo’l/d。腎臟尿酸排泄障礙涉及腎小球尿酸濾過減少、腎小管重吸收增多、。腎小管尿酸分泌減少以及尿酸鹽結(jié)晶在泌尿系統(tǒng)的沉積。尿酸鹽為極性分子,濾過后在腎臟的排泄需要一系列轉(zhuǎn)運蛋白的參與,以及與其他有機、無機陰離子的交換。已知與腎臟排泄尿酸相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白包括人尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白(1roman urate transporter,hUAT)、人尿酸鹽陰離子交換蛋白(1lumanurate.a(chǎn)nion exclaanger,huRAT)、人有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白.1(1auman organic anion transporter1’h0ATl)和人有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白一3(}luman organic rdnion transporter。3,h0AT3),任何一個轉(zhuǎn)運蛋白或交換蛋白基因表達或功能障礙都會引起尿酸排泄減少。
3.代謝綜合征與高尿酸血癥越來越多的報道表明原發(fā)性高尿酸血癥與肥胖、原發(fā)性高血壓、血脂異常、糖尿病、胰島素抵抗關(guān)系密切。可以認為高尿酸血癥是代謝綜合征的一個組成部分,肥胖和高甘油三酯血癥是高尿酸血癥的相關(guān)因素。但血液尿酸和甘油三酯等之間相互作用的機制仍不清楚,代謝綜合征相關(guān)基因中某些認為與高尿酸血癥有關(guān),包括5’,10’.亞甲基四氫葉酸還原酶基因、載脂蛋白基因、p,一’腎上腺素能受體基因和瘦素基因等。
4.高嘌呤飲食短時間內(nèi)從飲食中攝入大量含有嘌呤的食物時,嘌呤不能被組織利用,經(jīng)氧化生成大量尿酸,超過腎臟排泄能力,導致血液尿酸升高,尤其是對那些‘腎臟排泄能力本身就存在缺陷的患者。各類葷菜中都含有一些嘌呤成分,尤其是各種動物內(nèi)臟和海鮮,如動物的腦、肝、腎、心以及蛤蜊、風尾魚、沙丁魚、肉汁等嘌呤含量*;嘌呤含量較高的蔬菜有:菠菜、韭菜、扁豆、豌豆、大豆及豆制品等;咖啡、濃茶含有一定量的嘌呤;啤酒引發(fā)痛風的可能性zui大,烈性酒次之,而葡萄酒基本上不存在這種危險。雞蛋和牛奶含豐富的蛋白質(zhì)而含嘌呤較低,水果中嘌呤含量很少。
5.各種腎臟疾病 如慢性腎小球腎炎、’腎盂腎炎、多囊腎、高血壓晚期等,由于腎小球濾過功能等減退使尿酸排泄減少。慢性鉛中毒可造成腎小管損害,使尿酸排泄受抑制。某些藥物如雙氫氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、吡嗪酰胺、小劑量阿司匹林等均可競爭性抑制腎小管排泌尿酸;血液中乳酸或酮酸等有機陰離子濃度增高時,腎小管對尿酸的分泌受到競爭性抑制而排出減少,可出現(xiàn)一過性高尿酸血癥。
6.細胞破壞增多骨髓增生性疾病(如白血病、淋巴瘤、紅細胞增多癥等)使體內(nèi)核酸合成增加和周轉(zhuǎn)加速,惡性腫瘤的化療和放療后細胞核破壞過多,溶血性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、心肌梗死、肺結(jié)核等細胞組織的破壞,均使尿酸生成增加。